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我院生命效应分析科学团队在抗脑缺血损伤药物研发方面取得重要突破
时间:[2020-09-17]         阅读: 次

缺血性脑卒中具有高发病率、高致残致死率、高复发率及低治愈率的特点,己成为我国居民主要致死因素之一,严重危害人类健康。因此,开发安全有效的抗脑缺血损伤药物极具紧迫性与挑战性。

我院郑晓晖教授带领的生命效应分析科学团队基于良关系配伍与组合中药分子化学策略,设计、合成并成功筛选出了丹参素冰片酯(DBZ),前期发现丹参素冰片酯(DBZ)具有显著抗缺血及抗动脉粥样硬化活性,但其作用机制尚不明确。

日前,团队通过长期潜心艰苦研究,全面揭示了丹参素冰片酯(DBZ)显著的抗脑缺血损伤活性及深层机制,部分研究成果以“A novel compound DBZ ameliorates neuroinflammation in LPS-stimulated microglia and ischemic stroke rats: Role of Akt(Ser473) /GSK3β(Ser9)-mediated Nrf2 activation”DBZ减轻大鼠脑缺血再灌注损伤及脂多糖所致小鼠神经炎症的调控作用及机制研究)为题,发表在国际权威期刊《Redox Biology》上。该文章从小胶质细胞功能调控角度,首次报道揭示了DBZ抗脑缺血损伤活性及其多环节抗脑缺血损伤的分子机制,阐明了小胶质细胞不同极化状态与神经炎症及氧化应激介导的脑缺血损伤之间的密切关系(图1)。

该杂志为氧化还原领域一区期刊(影响因子:9.986),我院青年教师及团队骨干成员廖莎博士为论文的第一作者,郑晓晖教授为通讯作者,西北大学为第一作者单位及通讯单位。

郑晓晖教授团队二十余年来一直致力于抗心脑缺血治疗药物的研发工作,从临床实践证明相对安全有效的中药及方剂入手,基于良关系配伍与组合中药分子化学策略,设计、合成并成功筛选出了丹参素冰片酯(DBZ)、丹参素异丙酯(IDHP)、221S93S等一系列活性化合物,获得了多项国家新药创制重大专项资助、入库及候选,目前已获得20余项中国专利和70多个国家和地区专利授权。该研究是继郑晓晖教授团队廖莎博士2019年在药学经典期刊《British Journal of Pharmacology》(影响因子:7.73Top期刊)(Liao et al., 2019, 176(17): 3143-3160)发表的DBZ抗缺血机制研究成果后的又一深入探索研究,极大推动了具有我国自主知识产权1类候选新药DBZ的后续研发进程,为DBZ的成果转化与应用奠定了坚实的基础。

1. DBZ减轻大鼠脑缺血再灌注损伤及神经炎症作用机制示意图


论文链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231720308491

文章摘要:

小胶质细胞介导的神经炎症在缺血性脑损伤等众多神经系统疾病发生发展中发挥着关键性作用,然而目前缺乏有效治疗药物,因此针对此类疾病药物研发具有迫切的临床需求。我们前期研究发现,小分子化合物丹参素冰片酯(DBZ)具有抗炎及抗动脉粥样硬化活性,但迄今为止其对中枢神经系统的作用未知。本研究旨在从小胶质细胞介导的神经炎症角度,考察DBZ对缺血性脑损伤的保护作用及其机制。研究表明,DBZ可显著抑制原代小胶质细胞及BV2小胶质细胞中核转录因子NF-кB活性及促炎介质的产生,且显著上调抗炎介质的表达;DBZ还可通过促进Nrf2的核内聚集及转录活性、增加抗氧化酶HO-1NQO-1的表达、抑制LPS诱导的胞内ROS产生等环节发挥抗氧化活性;沉默Nrf2的表达可显著减弱DBZ的抗神经炎症活性及抗氧化活性。整体动物水平研究表明,DBZ可显著减轻神经炎症小鼠的神经症状;更为重要的是,DBZ可显著缩小脑缺血再灌注模型大鼠的脑梗死体积,并改善其运动及认知功能;同时,DBZ可促进梗死半暗带小胶质细胞的形态恢复,并诱导其从促炎M1型向抗炎M2型极化。体内、外机制研究均表明,DBZ促进Nrf2的核内聚集进而发挥抗氧化抗炎活性,与其促进Akt(Ser473)位点及GSK3β(Ser9)位点磷酸化从而抑制Fyn激酶入核,进而抑制Nrf2的外排降解有关。抑制Akt激酶或活化其下游GSK3β激酶均可显著增加小胶质细胞内Fyn激酶的水平,加速Nrf2的外排降解,从而显著减弱了DBZ的抗神经炎症及抗氧化活性。综上研究结果证实,DBZ的抗脑缺血损伤活性及其对小胶质细胞介导的神经炎症的调控作用,与Akt(Ser473)/GSK3β(Ser9)/Fyn通路介导的Nrf2在核内的积累及稳定性密切相关;DBZ具有被进一步开发成为抗脑缺血损伤及其他神经炎症相关疾病治疗药物的巨大潜力。


 
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