P-糖蛋白（P-glycoprotein，简称P-gp）是一种位于细胞膜上的转运蛋白，其表达水平在耐药肿瘤细胞中会异常升高，从而主动地将化疗药物（如多柔比星、紫杉醇等）从癌细胞内排出，降低药物在细胞内的有效浓度，导致耐药现象。P-gp具有高度糖基化修饰，且糖基化修饰与P-gp生物学功能密切相关，而糖基化修饰，特别是平分型GlcNAc修饰对P-gp介导乳腺癌耐药性的影响及其分子机制尚不明确。

近日，西北大学生命科学学院关锋教授团队在平分型GlcNAc修饰通过抑制P-gp生物学功能进而逆转乳腺癌耐药的研究中取得了新进展，研究结果以研究长文形式发表在Theranostics，题名“Bisecting GlcNAc modification reverses the chemoresistance via attenuating the function of P-gp”。

平分型GlcNAc修饰是一种特殊的N-糖基化修饰，在糖转移酶MGAT3的催化下，将GlcNAc以β-1,4糖苷键连接在五糖核心中的甘露糖上所形成。平分型GlcNAc修饰能够调控N-糖链的延伸及末端修饰，从而影响蛋白质的生物学功能。该研究发现，乳腺癌耐药患者中平分型GlcNAc修饰显著降低；提高平分型GlcNAc水平显著抑制乳腺癌的耐药过程；糖肽质谱检测发现，P-gp的Asn494位点具有平分型GlcNAc修饰，该修饰通过抑制Ezrin蛋白与P-gp蛋白的相互作用进而降低P-gp的膜定位及耐药能力；分子动力学模拟发现，P-gp的Asn494位点的平分型GlcNAc结构不利于药物外排过程中P-gp构象的变化；此外，平分型GlcNAc修饰还能够通过抑制VPS4A与P-gp的互作降低微囊泡中P-gp的含量并抑制微囊泡介导的耐药性传递过程。该研究阐明了平分型GlcNAc对药泵蛋白功能及乳腺癌耐药的重要作用，也为攻克肿瘤耐药提供了新思路。

Theranostics为医学领域的权威期刊（中科院一区，IF=12.4）。西北大学医学院副教授谭增琦、曹琳及陕西科技大学宁璐璐副教授为论文共同第一作者，西北大学关锋教授和李想教授为共同通讯作者。本研究受到国家自然科学基金、陕西省自然科学基金，陕西高校青年创新团队等项目的支持。