近日，西北大学生命科学学院关锋教授和李想教授团队在国际顶级学术期刊 《Advanced Science》（IF: 14.1，中科院一区TOP期刊）上发表了题为《O-GlcNAcylated TAP1 impairs antigen presentation and promotes immune evasion in bladder cancer》的研究论文。该研究首次揭示了O-GlcNAc糖基化修饰通过调控抗原肽转运蛋白TAP1损害抗原呈递并促进膀胱癌免疫逃逸的全新机制，为膀胱癌的免疫治疗提供了新的潜在靶点。

膀胱癌是全球最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，免疫逃逸是其治疗耐药和复发的主要原因。主要组织相容性复合体I类分子（MHC-I）在CD8⁺T细胞介导的抗肿瘤免疫中发挥核心作用，然而在超过80%的人类肿瘤中，MHC-I表达下调导致抗原呈递受损，从而促进了肿瘤的免疫逃逸。O-GlcNAc糖基化修饰作为一种对营养状态敏感的蛋白质翻译后修饰，在多种肿瘤中异常升高，但其在抗原呈递过程中的作用此前尚不明确。

研究团队通过单细胞RNA测序及组织芯片分析发现，膀胱癌中高水平的O-GlcNAc糖基化与CD8⁺T细胞浸润减少密切相关。利用O-GlcNAc糖基转移酶（OGT）抑制剂OSMI-1降低肿瘤细胞内的O-GlcNAc水平，可显著增强抗原呈递效率，恢复CD8⁺T细胞的肿瘤杀伤能力。在机制层面，团队首次鉴定出抗原肽转运蛋白TAP1是O-GlcNAc糖基化修饰的关键底物。O-GlcNAc修饰通过影响TAP1与MHC-I的相互作用，导致MHC-I通过自噬-溶酶体途径异常降解，进而损害肿瘤抗原的有效呈递。通过质谱分析，团队精确定位TAP1蛋白第63位丝氨酸（Ser63）为关键的O-GlcNAc修饰位点。将该位点突变为丙氨酸后，TAP1与HLA-A的结合显著增强，CD8⁺T细胞的杀伤效能显著提升。分子动力学模拟进一步证实，O-GlcNAc修饰会导致TAP1/HLA-A复合物的构象改变，从而干扰其功能。团队成员进一步在OT-1转基因小鼠膀胱癌原位模型中证实，通过小分子抑制剂OSMI-1靶向抑制O-GlcNAc糖基化，或通过基因定点突变破坏TAP1的O-GlcNAc修饰位点，均可有效恢复MHC-I表面表达，增强CD8⁺T细胞介导的抗肿瘤免疫应答，显著抑制膀胱癌进展，延长小鼠生存期。

该研究首次系统阐明了O-GlcNAc糖基化修饰通过TAP1调控抗原呈递、促进膀胱癌免疫逃逸的分子机制，揭示了OGT-TAP1-MHC-I信号轴在肿瘤免疫调控中的全新功能。这一发现不仅深化了对肿瘤免疫逃逸机制的理解，也为开发基于O-GlcNAc糖基化修饰的免疫治疗策略提供了理论基础和潜在靶点。

该论文的第一作者为西北大学博士后吴金澎，西安交通大学第二附属医院任雪婷博士与翟真博士为共同第一作者。西北大学生命科学学院李想教授和关锋教授为通讯作者。

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42028629/