肿瘤转移是导致癌症致死率逐年升高的主要原因，其中，肿瘤微环境中的新生血管系统重塑在这一过程中起着重要作用。血管通透性的增强对于转移性肿瘤的形成至关重要，伴随着血管内皮屏障功能的减弱，促使循环中的肿瘤细胞从血管屏障薄弱处侵入基质组织，进而发生肿瘤转移。近年来的研究表明，肿瘤细胞分泌的小细胞外囊泡（Small extracellular vesicles, sEVs）在介导肿瘤血管系统重塑和肿瘤转移方面具有潜在作用。然而，目前关于糖基化修饰在肿瘤细胞分泌的sEVs中的表达以及是否参与肿瘤血管通透性的调控仍鲜有报道。

近日，西北大学生命科学学院关锋教授团队在唾液酸化路易斯X抗原（Sialyl Lewis X, sLeX）修饰膀胱癌来源的小细胞外囊泡破坏血管完整性的研究中取得了新进展，该研究成果以研究长文（Article）形式发表在Angiogenesis期刊，题名为“Sialyl Lewis X decorated integrin α3 on small extracellular vesicles promotes metastasis of bladder cancer via enhancing vascular permeability”。

图. 小细胞外囊泡表面sLeX修饰增加血管通透性促进膀胱癌转移的机制示意图

唾液酸路易斯寡糖 X（Sialyl Lewis X, sLeX）抗原是一种通常位于细胞表面糖缀合物上 N/O-糖链末端的肿瘤相关寡糖抗原，是糖链发挥异常功能的决定性因素。sLeX 由一系列糖基转移酶催化合成，其中 α, 1-3 岩藻糖转移酶 VII（α, 1-3 Fucosyltransferase VII, FUT7）催化 L-Fuc 转移至 α, 2-3-唾液酸化乳糖胺链远端的GlcNAc残基上，参与sLeX生物合成最后一个步骤。作为炎症状态下内皮细胞表面E-选择素（E-selectin）的配体，sLeX通过介导靶细胞与内皮细胞之间的粘附，参与了内皮细胞中一系列下游信号的调控。

该研究发现，肌层浸润性膀胱癌细胞来源的sEVs上高水平表达sLeX修饰。高sLeX糖基化修饰能够提高血管内皮细胞对肿瘤细胞sEVs的摄取效率，从而介导sEVs对血管通透性的调控过程。此外，sLeX糖基化修饰还能维持ITGA3蛋白的稳定性，使其通过sEVs进入血管内皮细胞，协同调控PP1A与闭合蛋白occludin的相互作用，促进occludin在Ser/Thr残基上的去磷酸化，随后通过importin-α1介导的核易位途径抑制细胞膜上occludin的表达，破坏血管通透性并诱导肿瘤血管新生，从而推动膀胱癌的恶性发展进程。

Angiogenesis杂志为外周血管疾病研究领域的国际顶尖学术期刊（中科院一区，IF = 9.2）。西北大学生命科学学院博士研究生冯慧、西安交通大学第一附属医院泌尿外科梁亮博士为共同第一作者，西北大学关锋教授为通讯作者。本研究受到国家自然科学基金、陕西省自然科学基金、陕西高校青年创新团队等项目的支持。